＜オランダの研究者らが、中絶されたヒトの胎児の脳組織を使用して「脳オルガノイド（ミニ脳）」を培養することに成功した。iPS細胞を用いたものとはどう違うのか。オルガノイド作成の意義と歴史を紹介する＞

「臓器（organ）のようなもの」が語源の「オルガノイド」は、試験管など生体外で栽培された3次元の構造体で、特定の臓器の細胞と機能を模倣します。拡大しても模倣した臓器とそっくりの解剖的な特徴を示しますが、大きくても数ミリメートル程度のため「ミニ臓器」とも呼ばれます。

オランダのプリンセス・マキシマ小児腫瘍センターとヒューブレヒト研究所の研究者らは、中絶されたヒトの胎児の脳から採取した細胞を用いて「脳オルガノイド（ミニ脳）」を培養することに成功したと発表しました。研究の詳細は、8日付の医学学術誌「Cell」に掲載されました。

オルガノイドは、多能性幹細胞（ES細胞やiPS細胞）や生物個体のターゲットとなる組織幹細胞から形成されます。脳の場合、これまでは多能性幹細胞から脳細胞を誘導して本物のヒトの脳に近い構造を持つ「ミニ脳」を作成することには成功していましたが、様々な臓器の中で唯一、脳だけが該当する組織幹細胞から直接オルガノイドを作ることができていませんでした。

オルガノイドを作り出す技術は20世紀に生まれ、2010年代になって急速に発展しました。本研究の内容とともに、オルガノイドを作成する意義についても概観しましょう。

---fadeinPager---

アルツハイマー研究の前進にも貢献か

ヒトの発生や疾患の研究を進めるとき、少し前までは二次元的に細胞を培養したり、マウスなどのモデル動物を使ったりすることが主流でした。ところが、2010年代になると、疾患モデルや薬物試験、再生医療において、オルガノイドが重要な役割を果たすようになりました。

たとえば、脳オルガノイドは神経疾患の研究に、肝臓オルガノイドは薬物代謝の研究に使用されています。私たちの臓器は複数種類の細胞で構成されており、それぞれが相互に作用して自己組織化し、秩序のある構造物を作っています。オルガノイドは実際の臓器どおりの3次元構造で複雑な環境をより正確に再現できることから、従来の2次元の細胞培養よりも優れています。

また、アルツハイマー病の研究にはマウスなどのモデル動物が使われますが、マウスは自然の状態ではアルツハイマー病を発症しないため、人工的に発症させなければなりません。アルツハイマー病の治療薬の候補は、実験に使用した動物に効いたものとしてこれまでに400種以上も見つかっていますがヒトにも効くとは限らず、画期的な治療薬は未だに見つかっていません。そこで、脳オルガノイドを用いたアルツハイマー研究が、期待されています。

臓器を生体外で作る試みは、米ノースカロライナ大のヘンリー・ヴァン・ピーターズ・ウィルソン博士によって1907年に初めて報告されました。ウィルソン博士は、海綿動物を細胞までバラバラにすると、その細胞が再集合して自己組織化し、生体を再構成できることを確かめました。

その後、20世紀末まではさほど研究が進みませんでしたが、ヒトES細胞が90年代に、ヒトiPS細胞が2000年代に樹立し、同時期に組織幹細胞を試験管内で培養する技術が確立されたことから、オルガノイド研究は急速に発展しました。現在は、脳のほかにも網膜、腸、肝臓、肺、前立腺など、多様な「ミニ臓器」が世界中で作られています。

とくに最近は、iPS細胞を用いた脳オルガノイドに関する成果がいくつか話題となりました。たとえば21年8月には、ドイツの研究チームが「視神経を持ち、光を検知する目を持った脳オルガノイド」を作成。同年12月には、オーストラリアとイギリスの研究チームが「卓球のビデオゲーム"PONG"を脳オルガノイドにプレイさせたら、AIよりも優れていた」ことを発表しています。

---fadeinPager---

iPS細胞を用いた脳オルガノイドとの違い

今回のオランダの研究チームは、匿名かつ無償提供のドナーから提供された、妊娠12週から15週の胎児の脳組織を実験に用いました。栄養素と成長因子を用いて作成を始めてから4～8日後、研究者らは組織的で複雑な立体構造を持つオルガノイドに成熟したことを確認しました。

彼らはかつてiPS細胞を用いた脳オルガノイドを作成したこともありましたが、iPS細胞は脳の様々な部分の細胞になるように誘導しなければならないのに対して、胎児の脳から直接採取した脳組織は多種類の細胞がもとから含まれており、特定の発達段階を正確に捉えて適切に成長したと言います。

また、前者は細胞が成長するための「足場」を外部から用意する必要がありましたが、後者は足場となる「細胞外マトリックスタンパク質」を自力で作ることができました。

胎児の脳から作成したミニ脳はおよそ米粒ほどの大きさで、「外側放射状グリア」が多いことも特徴して挙げられます。

外側放射状グリアはヒトの大脳皮質に特徴的な細胞で、マウスでは認められません。ヒトの大脳皮質の拡大や構造の複雑化に関わっていると考えられており、作成された脳オルガノイドが実際のヒトの脳によく似た構造を持っていることの証拠となりました。

胎児由来のミニ脳は、シャーレの中で6カ月以上増殖し続けました。1回の組織サンプルの回収で複数のミニ脳を作ることが可能なため、追試やサンプル数を増やして信頼性の高いデータを得ることもできるでしょう。

さらに、研究チームは、脳腫瘍の疾病モデルにこのミニ脳が使えるかどうかも調査しました。遺伝子編集ツールのCRISPR-Cas9を使って、オルガノイド内の少数の細胞でがん抑制遺伝子TP53に遺伝的欠陥を導入すると、3カ月後にTP53 に欠陥のある細胞はオルガノイド内の健康な細胞の数を越えました。これは、遺伝的欠陥を持つ細胞ががん細胞の典型的な特徴である成長上の優位性を獲得したことを意味すると言います。

---fadeinPager---

臓器移植の代替として

オルガノイドのような生体外での立体臓器の作成は、宇宙空間の微小重力の環境下のほうが有利と考えられています。ヒトは臓器が発生する胎児の時に子宮内の羊水中におり、浮力で重力がキャンセルされている状態なので、宇宙空間は地球上よりも子宮内の環境により近いと考えられるからです。

実際に20年12月にはISS（国際宇宙ステーション）の「きぼう」実験棟で野口聡一宇宙飛行士によって、ヒトiPS細胞から作製した肝臓の基（器官原基）を使った宇宙実験が行われました。23年7月にはISS National Lab(ISS国立研究所)から「地球上でヒトiPS細胞から脳細胞を作り、ISSの微小重力下でミニ脳を組み立てる」実験の実施が正式発表されました。

具体的には、地球上でヒトの皮膚細胞から iPS細胞を作り出し、ニューロン・ミクログリア・アストロサイトの3種類の脳細胞に分化させてそれぞれ培養し、これらの培養物をISSに送り、微小重力下で3次元脳スフェロイド(オルガノイドよりも単純な構造を持つ立体臓器の1種)に組み立てられる予定です。

オルガノイドは、患者自身の細胞から作れるので、臓器移植の代替として期待されています。加えて、創薬の臨床試験に動物実験に替わって使われれば、各国の当局は動物のデータよりもヒト組織を用いたデータを望ましいと考える可能性が高く、将来的には医薬品の承認のスピードが改善されるきっかけになるかもしれないとも考えられています。

ただし脳オルガノイドは、将来的に研究がさらに発展すると、意識を持つのではないかという懸念が専門家から指摘されています。

すべての新しい科学技術に共通することですが、倫理面の議論の発展が科学技術の発展スピードに取り残されないようにしなければなりませんね。

※この記事はNewsweek 日本版からの転載です。